【Nature】麻省理工研究人员创建新的细胞图谱，发现治疗“捷径”，有望预防神经退行性疾病的发生！

这项研究还揭示了健康人和亨廷顿舞蹈症患者的脑血管细胞之间的差异，这可能为亨廷顿舞蹈症的潜在治疗方法提供了新的靶点。血脑屏障的破坏与亨廷顿舞蹈症及许多其他神经退行性疾病有关，并且通常会比其他症状出现得早几年。

“我们认为这可能是一个非常有前景的治疗途径，因为治疗脑血管比治疗血脑屏障内的细胞更容易一些。”麻省理工学院脑和认知科学系副教授、Picower学习与记忆研究所成员Myriam Heiman说。

Heiman和Manolis Kellis是麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）的计算机科学教授，也是布罗德研究所（Broad Institute）的成员，他们是这项研究的资深作者，该研究于前日（2月14日）发表在《Nature》杂志上，题为“Single-cell dissection of the human brain vasculature”。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04521-7

这是一个非常全面的图谱

脑血管细胞构成了向大脑输送氧气和营养物质的血管网络，还有助于清除代谢物。这种清洁系统的功能障碍被认为是亨廷顿舞蹈症、阿尔茨海默氏症以及其他神经退行性疾病中有害影响积累的原因。

脑血管中有许多类型的细胞，但由于它们只占大脑中细胞的一小部分，因此很难提取足够的细胞来进行单细胞RNA测序的大规模分析。这项研究可以破译单个细胞的基因表达模式，提供大量特定细胞类型功能的信息。

在这项研究中，麻省理工学院的团队提供了100多个人体死后脑组织样本，以及17个在治疗癫痫发作的手术中移除的健康脑组织样本。与死后的脑组织样本相比，手术中移除的脑组织样本来自于更年轻的患者，因此，研究人员还能够观察到脉管系统中年龄相关的差异。研究人员利用离心分离法，丰富了脑外科手术样本中的脑血管细胞，并通过计算机“分拣”管道对死后样本细胞进行分析，该管道根据脑血管细胞表达的特定标记来识别它们。

研究人员对16000多个脑血管细胞进行了单细胞RNA测序，并利用这些细胞的基因表达模式将它们分为11种不同的亚型。这些细胞包括内皮细胞（排列在血管上），壁细胞（包括毛细血管壁中的周细胞和帮助调节血压和流量的平滑肌细胞），以及成纤维细胞（一种结构细胞）。

“这项研究让我们能够放大观察这类促进大脑所有功能运行的中心细胞，”Kellis说，“我们的研究就是以前所未有的分辨率观察生命控制中心以及构成脉管系统的细胞类型的多样性。”

研究人员还发现了成带现象的证据。这意味着血管内皮细胞根据它们所在的位置（在小动脉、毛细血管或静脉中）表达不同的基因。此外，他们发现的数百个基因在这三个区域中的表达不同，其中只有大约10%与先前在小鼠脑血管中发现的带状基因相同。

屏障受损

研究人员还利用新的血管系统图谱分析了一组死后脑组织样本，验证了这个图谱的广泛用途。他们把重点放在亨廷顿舞蹈症上，这种病的脑血管异常包括血脑屏障受损和血管密度增高。这些症状通常出现在亨廷顿舞蹈症的其他症状之前，并且可以通过功能性磁共振成像(fMRI)观察到。

在这项研究中，研究人员发现，与健康细胞相比，亨廷顿舞蹈症患者的细胞显示出许多基因表达的变化，包括MFSD2A基因表达的减少，MFSD2A是限制脂质通过血脑屏障的关键转运蛋白。他们认为，这种转运蛋白表达的减少，以及他们观察到的其他变化，可能会导致血脑屏障渗漏的增加。

他们还发现，参与wnt信号通路的基因表达增加，促进新血管生长，血管内皮细胞出现强烈的免疫激活状态，这可能进一步导致血脑屏障受损。

Heiman说，由于脑血管细胞可以通过体内循环的血液进入，它们很有可能会成为治疗亨廷顿舞蹈症以及其他神经退行性疾病的靶点。研究人员现在计划着测试他们是否能够向这些细胞提供潜在的药物或基因疗法，并研究它们对亨廷顿舞蹈症小鼠模型可能具有的治疗效果。

Heiman说：“考虑到脑血管功能障碍在更多疾病特异性症状出现前几年就会出现，也许这是疾病进展的一个促进因素。如果真的是这样，那我们就可以提前预防，这可能是一个非常重要的治疗机会。”

研究人员还计划对他们的组织样本分析出更多的RNA测序数据，而不仅仅是他们在这篇论文中检测的脑血管细胞。

“我们的目标是建立一个系统的单细胞图谱，对数千个人类的大脑样本进行分析，以确定大脑分别在健康、疾病和衰老状态下的功能，”Kellis说，“这项研究只观察了0.3%的细胞，是创建这个图谱的一小部分。现在我们正积极分析另外99%的细胞，继续期待我们接下来的研究吧！”（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://news.mit.edu/2022/atlas-brain-cell-0214

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。