【EUR HEART J】海军大同济联合研究：运动延缓血管老化，“信使女神”鸢尾素或成血管合并症靶点

FNDC5/鸢尾素

纤连蛋白 III 型结构域蛋白5 (fibronectin type-III domain-containing protein 5，FNDC5) 是一种骨骼肌富含的蛋白，其表达由转录因子 PPAR-γ coactivator-1-α (PGC1-α) 驱动，它在体育锻炼期间对白色脂肪组织产生产热作用。这种代谢活性分子还被认为促进了运动诱导的认知改善和骨骼重塑。然而，这些活性分子在心血管系统中的生物学功能及分泌模式仍未被阐明。

定期运动和心血管疾病

血管老化与心血管疾病的发病机制和发展有关。衰老代表了一系列动态和异质的细胞状态，包括增殖停滞、氧化应激、慢性炎症和衰老相关的分泌表现。这些细胞状态在血管衰老中起着关键作用。促进衰老的因素会加速血管功能障碍，无论是在结构上还是在功能上，并最终导致血管硬化和退化。

定期运动可以降低心血管疾病的风险，并被广泛认为是预防和治疗心血管疾病的安全且有效的方法。特定组织释放的代谢活性因子，尤其是骨骼肌（肌因子）、肝脏（肝因子）和脂肪组织（脂肪因子），被认为是构建“运动有益健康”的基础。这些被称为“运动因子（Exerkines）”的分子包括蛋白质/肽和 RNA。“运动因子”被分泌到血液中，以在身体偏远部位发挥调节作用。

细胞外囊泡（EVs）——体育锻炼的主要组织间信号传导介质

最近的研究发现，运动因子可以包装在纳米大小的 EV 中，并独立于经典的分泌机制释放。细胞外囊泡（EVs），包括外泌体、微囊泡、微颗粒和凋亡小体，由于它们能够绕过生物屏障并将生物活性货物输送到受体细胞的特性而引起了极大的关注。

EV 已显示出对抗心血管疾病的巨大潜力，包括致心律失常性心肌病、心力衰竭、心肌梗塞、再狭窄等。值得注意的是，EV 是体育锻炼的主要组织间信号传导介质。

关于此研究

2022年8月4日，海军军医大学和同济大学联合在European Heart Journal期刊（IF=36）在线发表题为“Exerkine fibronectin type-III domain-containing protein 5/irisin-enriched extracellular vesicles delay vascular ageing by increasing SIRT6 stability”的研究论文。该研究发现FNDC5/irisin 在自然衰老和血管紧张素 II (Ang II) 处理的条件下减少；FNDC5的缺失缩短了小鼠的寿命。

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehac431/6656159?redirectedFrom=fulltext&login=false#

此外，FNDC5 的缺乏会加重24个月大的自然衰老和Ang II治疗小鼠的血管硬化、衰老、氧化应激、炎症和内皮功能障碍。相反，重组鸢尾素的治疗减轻了Ang II 诱导的小鼠和血管平滑肌细胞的血管硬化和衰老。

研究团队还在人和小鼠血液衍生的细胞外囊泡（EV）中检测到了FNDC5。运动诱导的、富含FNDC5/鸢尾素的EV在体内和体外均显示出有效的抗硬化和抗衰老作用。腺相关病毒介导的FNDC5在FNDC5敲除小鼠的肌肉而非肝脏中的拯救，促进了FNDC5/鸢尾素富集的 EV释放到循环中以响应运动，从而改善血管硬化、衰老和炎症。

从机制上讲，鸢尾素激活 DnaJb3/Hsp40伴侣系统，以Hsp70 依赖性方式稳定SIRT6 蛋白。最后，在一项概念验证人体研究中，血浆鸢尾素浓度与运动时间呈正相关，与动脉硬化度呈负相关。上述研究发现表明，运动因子FNDC5/irisin可能是与衰老相关的血管合并症的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）

上图注释：

作为对体育锻炼的反应，代谢活跃的肌因子纤连蛋白III型结构蛋白5（FNDC5）/鸢尾素被刺激，并包装成细胞外囊泡（EV）以分泌进入循环。

富集FNDC5/鸢尾素的EV及其游离形式通过以DnaJb3/Hsp40 伴侣依赖性方式增加SIRT6稳定性，以此来作用于脉管系统并延缓血管衰老。

这些发现可能为解决衰老过程中日益久坐不动的生活方式引起的血管疾病提供潜在的药物替代方案。

参考资料：

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article-abstract/doi/10.1093/eurheartj/ehac431/6656159?redirectedFrom=fulltext&login=false#

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。