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腾讯登录【Nature子刊】宾夕法尼亚大学发现肿瘤因子刺激肿瘤抗原的溶酶体降解并破坏其在肺癌中的交叉呈递
| 导读 | 肺癌仍然是癌症相关死亡的主要原因之一，目前迫切需要新的治疗策略。迄今为止，靶向增强宿主抗肿瘤T细胞免疫的免疫疗法处于癌症治疗的前沿。然而，尽管检查点阻断最近取得了很大成功，但这些免疫疗法往往不能在大部分肺癌患者中诱导持久的抗肿瘤反应。 |
2022年11月4日，宾夕法尼亚大学Serge Y. Fuchs等人在Nature Communications上发表了题为“Tumor factors stimulate lysosomal degradation of tumor antigens and undermine their cross-presentation in lung cancer”的研究论文。该研究发现肿瘤微环境中的因子诱导 ATF3 并降低肿瘤内DCs 中CH25H 的水平。而肿瘤内DCs中CH25H的下调继而导致抗原溶酶体蛋白水解增强，并导致抗原交叉呈递受损和肿瘤生长加速。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34428-w#Sec1
研究背景
01
肿瘤抗原的免疫原性差和肿瘤微环境的免疫抑制作用阻碍了专职抗原递呈细胞（APC，包括传统的1型DC）交叉递呈这些抗原，是有效适应性抗肿瘤免疫和高效免疫治疗的主要障碍。最近在小鼠模型和人类患者研究中的一些新证据有望干扰肿瘤微环境的免疫抑制作用，提高 APC 的抗致瘤功能。了解抑制APC功能和肿瘤抗原呈递的潜在机制对于开发APC再活化方法至关重要。
肿瘤浸润性DCs 在转移到引流淋巴结之前从恶性细胞中吸收元素。在那里，DC交叉呈现肿瘤抗原加工并装载到MHC-I分子上，启动细胞毒性CD8+ T细胞。虽然交叉呈递显然需要DCs 中的一些溶酶体活性，但这种活性须仔细调节，以防止内化抗原发生快速蛋白水解，导致抑制交叉呈递。
此外，ATF3是一种应激诱导基因，它编码一种重要的转录因子，该因子参与了许多人类癌症的发展和进展，根据环境的不同，可以呈致瘤性或抗肿瘤性。非小细胞肺癌中ATF3的过表达与肿瘤加速进展和不良预后相关。而恶性细胞中ATF3的缺失会降低其产生PD-L1检查点配体的能力。在乳腺癌中，ATF3在单核细胞髓系细胞中的表达被证明有助于肿瘤的生长、进展和转移。
研究概述
02
在这项研究中，团队证明了ATF3在DCs中的表达在促进肺癌进展方面具有重要作用。肿瘤微环境衍生因子（TMDF）抑制了DCs的活性：TMDF激活了活化转录因子-3 (ATF3)转录因子，下调了胆固醇25-羟化酶(CH25H)。DCs中缺乏CH25H的小鼠肿瘤生长加快，浸润减少，瘤内CD8+ T细胞活化受损。这些小鼠对发生化疗诱导的免疫原性细胞死亡的恶性肿瘤细胞不能建立可测量的长期免疫。
DC中肿瘤微环境因子诱导的ATF3促进肿瘤生长
在机制上，CH25H的下调刺激了内噬小体和溶酶体之间的膜融合，加速了溶酶体降解，并限制了肿瘤抗原在瘤内DCs中的交叉呈递。给药 STING 激动剂 MSA-2后，DCs中的溶酶体活性降低了，抗原交叉呈递恢复，并以 CH25H 依赖性方式增加 PD-1 阻断对肿瘤激发的治疗效果。
研究总结
03
这项发现表明ATF3和CH25H在肿瘤生长的背景下作为溶酶体降解的重要调节因子具有重要作用。研究人员称，未来的临床研究将进一步确定DCs中CH25H的状态和溶酶体活性是否有助于分层哪些患者对ICD诱导剂和STING激动剂的方案有良好的反应。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34428-w#Sec1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34428-w#Sec1
研究背景
01
肿瘤抗原的免疫原性差和肿瘤微环境的免疫抑制作用阻碍了专职抗原递呈细胞（APC，包括传统的1型DC）交叉递呈这些抗原，是有效适应性抗肿瘤免疫和高效免疫治疗的主要障碍。最近在小鼠模型和人类患者研究中的一些新证据有望干扰肿瘤微环境的免疫抑制作用，提高 APC 的抗致瘤功能。了解抑制APC功能和肿瘤抗原呈递的潜在机制对于开发APC再活化方法至关重要。
肿瘤浸润性DCs 在转移到引流淋巴结之前从恶性细胞中吸收元素。在那里，DC交叉呈现肿瘤抗原加工并装载到MHC-I分子上，启动细胞毒性CD8+ T细胞。虽然交叉呈递显然需要DCs 中的一些溶酶体活性，但这种活性须仔细调节，以防止内化抗原发生快速蛋白水解，导致抑制交叉呈递。
此外，ATF3是一种应激诱导基因，它编码一种重要的转录因子，该因子参与了许多人类癌症的发展和进展，根据环境的不同，可以呈致瘤性或抗肿瘤性。非小细胞肺癌中ATF3的过表达与肿瘤加速进展和不良预后相关。而恶性细胞中ATF3的缺失会降低其产生PD-L1检查点配体的能力。在乳腺癌中，ATF3在单核细胞髓系细胞中的表达被证明有助于肿瘤的生长、进展和转移。
研究概述
02
在这项研究中，团队证明了ATF3在DCs中的表达在促进肺癌进展方面具有重要作用。肿瘤微环境衍生因子（TMDF）抑制了DCs的活性：TMDF激活了活化转录因子-3 (ATF3)转录因子，下调了胆固醇25-羟化酶(CH25H)。DCs中缺乏CH25H的小鼠肿瘤生长加快，浸润减少，瘤内CD8+ T细胞活化受损。这些小鼠对发生化疗诱导的免疫原性细胞死亡的恶性肿瘤细胞不能建立可测量的长期免疫。
DC中肿瘤微环境因子诱导的ATF3促进肿瘤生长
在机制上，CH25H的下调刺激了内噬小体和溶酶体之间的膜融合，加速了溶酶体降解，并限制了肿瘤抗原在瘤内DCs中的交叉呈递。给药 STING 激动剂 MSA-2后，DCs中的溶酶体活性降低了，抗原交叉呈递恢复，并以 CH25H 依赖性方式增加 PD-1 阻断对肿瘤激发的治疗效果。
研究总结
03
这项发现表明ATF3和CH25H在肿瘤生长的背景下作为溶酶体降解的重要调节因子具有重要作用。研究人员称，未来的临床研究将进一步确定DCs中CH25H的状态和溶酶体活性是否有助于分层哪些患者对ICD诱导剂和STING激动剂的方案有良好的反应。（转化医学网360zhyx.com）
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41467-022-34428-w#Sec1
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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