神药“二甲双胍”再出手！研究发现二甲双胍“抗癌”新机制！

8月12日，由MedUni Vienna领导的一个国际研究小组成功地解码了潜在的细胞信号通路，并使用一种可以提供新治疗选择的常见糖尿病药物进行了研究。这项研究发表在“STAT3/LKB1 controls metastatic prostate cancer by regulating mTORC1/CREB pathway”《Molecular Cancer》杂志上。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01825-8

研究背景

前列腺癌（PCa）是全球男性癌症相关死亡的主要原因之一。雄激素受体（AR）和PTEN肿瘤抑制基因的缺失是PCa中最常见的遗传变化之一。AR和PTEN基因是前列腺细胞生长发育的关键调节因子，它们的缺失可以通过促进不受控制的细胞增殖来促进PCa的发展。信号转导器和转录激活因子3（STAT3）是一种复杂的转录和代谢调节因子，负责细胞分化、增殖、免疫应答和代谢等基本生物学功能。STAT3信号传导在特定组织环境中具有肿瘤抑制和致癌作用，并且与恶性转化和转移播散的调节有关。

二甲双胍是t2DM患者的一线治疗药物，可激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），从而抑制mTORC1。二甲双胍可抑制线粒体中的葡萄糖和谷氨酰胺利用，在t2DM患者的流行病学研究中和各种糖尿病动物模型中，二甲双胍与降低癌症风险有关。一项大规模的观察性研究发现，二甲双胍的使用与结肠癌、肝癌和肺癌等致命癌症的生存率提高之间存在关联。多项研究表明，二甲双胍可能在体外和体内抑制PCa细胞的生长，并降低PCa的风险。然而，使用二甲双胍治疗PCa的证据仍然存在争议。

最近，Hermanova等人发现PTEN和Lkb1（Stk11）的共同缺失导致更具侵袭性的PCa和肺转移的形成。此外，T细胞中LKB1的缺失导致JAK/STAT通路的过度激活，但几乎没有证据表明STAT3在二甲双胍下游的t2DM PCa中起直接作用。

研究进展

PTEN是mPCa 中最常缺失的基因之一，对 mPCa患者液体活检的分析显示，PTEN 和STAT3 频繁地共同缺失。在PTEN缺失的PCa小鼠模型中，STAT3的缺失导致LKB1 / pAMPK水平降低，但mTOR信号传导的激活增加，导致mPCa的发展。然而，当STAT3被组成型激活时，这导致高水平的LKB1 / pAMPK和mTORC1 / CREB途径的活性降低，防止PTEN丢失小鼠发生癌症（图7）。用二甲双胍（一种用于治疗t2DM的药物）处理 PCa 细胞，减少了mTORC1/CREB 信号传导并减缓移植到小鼠体内的雄激素依赖性PCa细胞的生长。此外，PCa和高CREB水平的患者临床病程更差，包括复发和转移风险增加。这些结果表明，STAT3通过LKB1 / mTORC1 / CREB途径在调节PCa生长中发挥作用，这可能是治疗致死性mPCa的有希望的靶点。

STAT3在前列腺癌中的作用示意图。在PTEN缺失的PCa小鼠模型中，STAT3的缺失导致LKB1 / pAMPK水平降低，但mTOR信号传导的激活增加，导致mPCa的发展。相反，STAT3的组成型激活导致高水平的LKB1 / pAMPK和mTORC1 / CREB途径的活性降低，从而防止PTEN丢失小鼠发生癌症。

研究意义

总之，我们的研究结果表明，除了PTEN的丢失外，STAT3的丢失在mPCa的发展和进展中也起着重要作用，并且STAT3和PTEN的丢失经常在晚期和mPCa中同时发生。STAT3的组成性激活导致LKB1 / AMPK的激活并抑制mTORC1途径，从而防止PTEN损失下的PCa形成。此外，二甲双胍需要 STAT3 来实现其 mTORC1 介导的抑制作用，可能具有作为雄激素依赖性 PCa 的联合治疗剂的潜力。我们的数据还表明，较高水平的CREB通常与PCa患者的肿瘤复发和转移有关，并且表达高CREB水平的肿瘤患者的PSA复发时间较短。这些发现表明，抑制mTORC1和CREB信号传导可能是mPCa患者的潜在新治疗方式，其治疗选择非常有限。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://medicalxpress.com/news/2023-08-diabetes-medication-treatment-metastatic-prostate.html

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-023-01825-8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。