抑制肿瘤生长！南京医科大学发布胶质瘤治疗新策略

10月23日，南京医科大学研究学者在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“The E3 ligase TRIM26 suppresses ferroptosis through catalyzing K63-linked ubiquitination of GPX4 in glioma”的研究论文，研究结果揭示了GPX4经历TRIM26介导的K63链聚泛素化，这对抗了GPX4的K48链聚泛素化和降解。此外，PLK1依赖的TRIM26的S127磷酸化对于TRIM26和GPX4之间的相互作用至关重要。破坏PLK1-TRIM26-GPX4轴可以通过促进铁死亡来抑制胶质瘤的肿瘤发生，这为治疗胶质瘤提供了潜在的策略。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06222-z

研究背景

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GPX4是八种GPXs之一，通过解毒细胞脂质过氧化，作为铁死亡的核心调控因子。越来越多的证据表明，抑制GPX4介导的铁死亡是一种有前景的癌症治疗策略。尽管GPX4在铁死亡中的关键作用已经得到了充分的证实，但其转录后修饰（PTMs）的机制仍然理解不足。

TRIM26是TRIM家族蛋白质的一个成员，具有保守的RING结构域、B-box结构域和N-端的卷曲-卷曲基序的结构排列，这涉及到多种生物过程，包括先天免疫、细胞增殖和炎症反应。作为E3连接酶，TRIM26被报道可以催化其目标蛋白质的泛素化，如TAF7、TAB1、ZEB1、SOX2和PBX1。TRIM26的失调已被涉及到包括胶质瘤在内的几种癌症中，但其激活的分子机制仍有待探索。

泛素化是一个生物过程，其中泛素是共价组装的，它是最广泛研究的转录后修饰之一。它广泛地涉及到蛋白质-蛋白质相互作用、运输、蛋白质稳定化和酶活性的调控，从而控制了广泛的细胞过程。越来越多的证据表明，泛素系统酶通过调节铁死亡关键调控因子的泛素化和蛋白质稳定性，来调节癌细胞对铁死亡的敏感性。因此，对参与调控铁死亡的这一关键修饰的更全面理解，可能为癌症治疗提供新的见解。

TRIM26在胶质瘤细胞中抑制铁死亡

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为了确定TRIM26在胶质瘤中的作用，我们使用来自GEPIA 2（http://gepia2.cancer-pku.cn/#index）的RNA测序数据集评估了TRIM26的表达。我们发现，在胶质母细胞瘤（GBM）和低级别胶质瘤（LGG）中，TRIM26的mRNA水平高于正常脑组织（NB）。免疫印迹实验证实，与两个LGG细胞系（Sw1783和Hs683）相比，正常人星形胶质细胞（NHAs）中的TRIM26蛋白水平几乎无法检测到，并且在一系列GBM细胞系中显著升高。一致的是，免疫组化（IHC）实验证实了TRIM26表达与胶质瘤分级的正相关关系。这些结果表明TRIM26在胶质瘤中具有致癌作用。

鉴于TRIM26对GPX4的催化作用，我们有动力研究其在铁死亡中的作用。TRIM26敲低显著损害了T98G和U118细胞的存活能力，而这种效应在使用两种铁死亡抑制剂ferrostatin-1和liproxstatin-1处理后得到了很大程度的逆转。相反，TRIM26过表达逆转了由erastin和RSL3（两种铁死亡诱导剂）引起的细胞死亡。此外，在TRIM26敲低的肿瘤细胞中观察到细胞内MDA、4-HNE和ROS水平升高，而这些现象在GPX4的再表达后得到了逆转。相反地，类似于GPX4的过表达，TRIM26的过表达降低了细胞内MDA、4-HNE和ROS的水平。

在体内，TRIM26的敲低抑制了胶质母细胞瘤的颅内肿瘤生长，而GPX4的再表达则恢复了生长，从而改变了带瘤小鼠的总体生存率。综上所述，这些数据表明，TRIM26通过抑制GPX4而促进胶质瘤的肿瘤发生。

研究结果

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综上所述，我们揭示了GPX4经历TRIM26介导的K63链聚泛素化，这对抗了GPX4的K48链聚泛素化和降解。此外，PLK1依赖的TRIM26的S127磷酸化对于TRIM26和GPX4之间的相互作用至关重要。破坏PLK1-TRIM26-GPX4轴可以通过促进铁死亡来抑制胶质瘤的肿瘤发生，这为治疗胶质瘤提供了潜在的策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06222-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。