突破！浙大医学院研究团队发现癌症诊断治疗全新靶点

11月8日，浙江大学医学院吕志民、陆燕、刘鹏渊共同通讯在期刊《Cell Reports》上在线发表题为“Pan-cancer tRNA-derived fragment CAT1 coordinates RBPMS to stabilize NOTCH2 mRNA to promote tumorigenesis”的研究论文，研究确定了CAT1作为一种全癌通用表达的3'-tRF，并揭示了CAT1、RBPMS 和 NOTCH2 mRNA 在癌细胞中协调相互作用对NOTCH信号通路的重要调控，突显了以CAT1为靶点进行非侵入性癌症诊断和治疗的巨大临床潜力。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01420-1

研究背景

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转移RNA（tRNA）衍生片段（tRFs）是一类长度在14到50个核苷酸之间的小非编码RNA（ncRNA）。越来越多的证据表明内源性tRFs是生物学功能分子，而不是随机的tRNA降解产物。tRFs的生物发生似乎受到一组高度保守和精确的特异切割机制的控制。最近，tRFs已被指称为参与各种分子和生理过程的参与者。tRFs可以在转录水平上调控基因表达，比如在RNA沉默中发挥作用。例如，来自tRNA-Glu-CTC的5'-tRF靶向APOER2基因的3' UTR，降低APOER2 mRNA的表达并促进呼吸道合胞病毒的复制。此外，tRFs可以通过转录后调控影响基因表达。例如，LeuCAG3'tsRNA通过结合到核糖体蛋白S28（RPS28）mRNA的3' UTR序列，促进其翻译，从而增加了用于蛋白质合成的核糖体数量。

tRFs在越来越多的疾病发展中的作用已被揭示，包括神经退行性综合征、代谢紊乱、病毒感染和癌症。tRFs在各种类型的癌症中经常出现异常调节，并且一些tRFs的异常表达直接参与并发挥功能在癌症的进展过程中。例如，来自tRNAGlu、tRNAAsp、tRNAGly和tRNATyr的缺氧应激诱导tiRNAs可以结合致癌性RNA结合蛋白YBX1，导致多个致癌转录本稳定性降低，从而抑制乳腺癌的转移。此外，来自5'-tRFCys的分子驱动核仁蛋白核仁蛋白寡聚化，并增强结合核仁蛋白的代谢转录本Mthfd1l和Pafah1b1的稳定性，从而促进肿瘤转移。然而，tRFs是否通过调控关键致癌蛋白发挥肿瘤促进作用，以及它们是否可以成为液态生物标志物，目前大部分尚不清楚。

CAT1通过上调NOTCH2的表达

促进细胞周期进程和细胞增殖

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研究人员检查了CAT1介导以及依赖于RBPMS和CNOT1的NOTCH2上调对细胞增殖和侵袭的影响。研究人员发现CAT1缺失引起G1期阻滞，以及肺癌细胞增殖、迁移和侵袭的减少，可以通过NOTCH2的过表达得到挽救。CAT1敲除抑制的CCND1、CDK4和EMT标志物的表达水平也通过NOTCH2的过表达得到了适度恢复。相反，CAT1过表达促进的G1期向S期（G1/S）的转变、细胞增殖、迁移和侵袭可以通过NOTCH2的耗竭得到废除。CAT1过表达引起的CCND1、CDK4和EMT标志物的增加水平在NOTCH2敲除后有所减少。RBPMS的过表达可以抑制CAT1过表达促进的NOTCH2表达、细胞增殖和细胞周期进程。CAT1敲除引起的增殖和G1期阻滞可以通过CNOT1缺失得到挽救。这些数据表明，CAT1通过抑制RBPMS/CCR4-NOT介导的NOTCH2 mRNA降解来促进肺癌细胞的细胞周期进程、增殖和侵袭。

CAT1通过上调NOTCH2

促进小鼠肿瘤生长和转移

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为确定CAT1在肿瘤发生中的作用，分别将具有或不具有CAT1耗竭的A549细胞皮下注射到裸露小鼠中。CAT1的耗竭显著减少了肿瘤的大小、体积和重量，以及Ki67染色。此外，具有Luciferase报告基因表达的CAT1耗竭的Calu1细胞被尾静脉注射到裸露小鼠中。生物发光成像显示，CAT1的耗竭大大减少了小鼠的转移性肺部肿瘤生长以及肺转移结节数量。相反，Calu1细胞中CAT1的过表达显著增加了肿瘤大小、体积、重量和Ki67染色，并且这种增加可以通过NOTCH2的耗竭来取消。实时定量PCR和肿瘤组织的免疫组化分析显示，CAT1的耗竭降低了NOTCH2 mRNA的表达，并伴随着NOTCH2蛋白水平的相应降低。相反，CAT1的过表达增强了肿瘤组织中NOTCH2 mRNA的表达，并伴随着NOTCH2蛋白水平的相应增加，而这种增加可以通过NOTCH2的耗竭来抑制。这些数据表明，CAT1通过上调NOTCH2促进了小鼠肿瘤的生长和转移。

研究结果

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综上所述，研究确定了CAT1作为一种全癌通用表达的3'-tRF，并揭示了CAT1、RBPMS 和 NOTCH2 mRNA 在癌细胞中协调相互作用对NOTCH信号通路的重要调控，突显了以CAT1为靶点进行非侵入性癌症诊断和治疗的巨大临床潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01420-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。