有效药物靶点！天津医科大学等发文揭示胶质母细胞瘤最新进展机制

1月29日，天津医科大学康春生、南京医科大学张军霞共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“RUNX1/NPM1/H3K4me3 complex contributes to extracellular matrix remodeling via enhancing FOSL2 transcriptional activation in glioblastoma”的研究论文,研究发现揭示了RUNX1在GBM发病和进展中的功能作用。机理上，通过与NPM1的相互作用，RUNX1促进染色质可及性和H3K4me3修饰，增强FOSL2对ECM相关基因的转录激活，导致GBM中ECM重塑和免疫抑制微环境的形成。抑制RUNX1介导的ECM重塑可能是逆转GBM“冷瘤”状态和增强免疫治疗对GBM抗肿瘤效应的有效药物靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06481-4

研究背景

 01 

胶质母细胞瘤（GBM）是中枢神经系统（CNS）中最常见和致命的原发恶性肿瘤。GBM的主要特征是对放疗和化疗的内在耐药性，以及术后复发的频繁发生。因此，传统治疗选择（包括手术切除结合放疗和/或化疗）的结果仍然不理想。由于GBM主要位于免疫特权的脑部区域，并存在着血脑屏障（BBB），因此GBM具有独特的肿瘤免疫微环境（TIME），其中涉及大量浸润的巨噬细胞/小胶质细胞和较少的抗肿瘤T细胞，使得GBM对免疫检查点治疗没有反应。因此，揭示GBM患者TIME的构成机制对于开发针对GBM的治疗方案可能非常重要。

细胞外基质（ECM）重塑与胶质母细胞瘤（GBM）的肿瘤恶性进展和免疫逃逸有关。Runt相关转录因子1（RUNX1）是GBM间质亚型中促进肿瘤发生和侵袭的关键转录因子。然而，目前对RUNX1与ECM基因表达之间的相关性以及RUNX1对ECM基因表达的调控机制了解甚少。

研究进展

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为了阐明RUNX1在GBM恶性程度中的功能作用，研究人员使用同基因细胞系GL261和CT2A在免疫能力正常的C57BL/6小鼠中建立了一个原位GBM模型。在构建模型之前，研究人员评估了GL261和CT2A细胞中Runx1的表达情况，结果显示CT2A中的Runx1表达水平显著高于GL261。因此，研究人员在GL261细胞中过表达重组Runx1，在CT2A中下调Runx1的表达。通过对携带肿瘤的小鼠进行动物生物发光成像监测，来观察GL261或CT2A细胞颅内注射后的肿瘤生长情况。结果显示，Runx1 OE显著促进了体内的肿瘤生长，而CT2A-shRunx1植入小鼠的肿瘤生长速率明显减缓，与相应的对照小鼠相比。

Kaplan-Meier曲线分析显示，与GL261-LvRunx1或CT2A-shVector相比，接受GL261-LvVector或CT2A-shRunx1治疗的小鼠具有更长的生存时间。肿瘤的流式细胞术（FC）分析显示，Runx1 OE加速了CD4+T细胞的浸润，特别是抑制了CD8+T细胞在肿瘤微环境中的积累。然而，Runx1 KD减少了CD4+T细胞的数量，但增加了CD8+T细胞对肿瘤微环境的浸润。ELISA检测表明，Runx1水平较高的肿瘤也具有较高的GZMB浓度。GL261-LvRunx1或CT2A-shVector肿瘤中观察到CD206阳性的M2型巨噬细胞数量增加，而MHC-II表达的M1型巨噬细胞比例减少，相较于GL261-LvVector或CT2A-shRunx1肿瘤。

接下来，研究人员进行了Masson染色以评估GBM肿瘤中的ECM状态。结果显示，低水平Runx1表达肿瘤之间存在边界带（白线），而在Runx1 OE肿瘤中，肿瘤-正常组织交界处的边界带消失，暗示ECM重塑可能是由Runx1在GBM肿瘤中诱导的。综上所述，这些结果表明RUNX1在ECM重塑和维持GBM免疫抑制微环境中具有重要作用。

研究结果

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综上所述，研究发现揭示了RUNX1在GBM发病和进展中的功能作用。机理上，通过与NPM1的相互作用，RUNX1促进染色质可及性和H3K4me3修饰，增强FOSL2对ECM相关基因的转录激活，导致GBM中ECM重塑和免疫抑制微环境的形成。抑制RUNX1介导的ECM重塑可能是逆转GBM“冷瘤”状态和增强免疫治疗对GBM抗肿瘤效应的有效药物靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-024-06481-4

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。