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靶向“预言家”!华科大同济医学院发文:提高免疫联合治疗肿瘤新靶点

首页 » 《转》译 2024-02-24 转化医学网 赞(2)
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导读
免疫检查点抑制剂(ICIs)是转移性肾细胞癌(RCC)的标准治疗;然而,大多数患者对 ICI 产生新发或获得性耐药性。氧化磷酸化(OXPHOS)很少被探索为改变 ICI 耐药性的潜在靶标。

近日,华中科技大学同济医学院杨春光、胡志全共同在期刊《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上发表题为“Targeting oxidative phosphorylation to increase the efficacy of immune-combination therapy in renal cell carcinoma”的研究论文,研究表明OXPHOS 是 RCC 免疫治疗反应的可靠预测因子,在转移性病变中更为明显。RCC细胞产生缺氧肿瘤微环境,通过氧化代谢抑制T细胞功能,从而导致免疫治疗耐药性。

https://jitc.bmj.com/content/12/2/e008226.info

研究背景

 01 

免疫检查点抑制剂(ICIs)改变了晚期或转移性肾细胞癌(a/mRCC)的治疗方案。与单独使用酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)相比,单独使用ICIs或ICIs联合TKIs可显著改善a/mRCC的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。ICI组实现了约10%的完全缓解。ICIs或ICIs联合TKIs已取代TKIs成为目前a/mRCC的一线治疗药物,但只有约38%-55.7%的患者对ICIs有反应。识别和纠正不良因素可能有助于筛选出 ICI 耐药患者,并使他们从 ICI 治疗中受益。

肿瘤微环境(TME)可能是一个理想的切入点。TME通过影响免疫细胞在ICI耐药性中起着至关重要的作用。与正常组织相比,TME具有明显的缺氧特征,可显著影响免疫细胞的功能,尤其是T细胞,而肿瘤细胞由于偏爱糖酵解,受缺氧影响较小,且由于其区域缺氧程度不同而出现异质性。

氧化磷酸化 (OXPHOS) 是真核合成三磷酸腺苷 (ATP) 的主要方式之一。虽然肿瘤细胞更喜欢在有氧环境中进行糖酵解,但它们继续保留线粒体OXPHOS的功能,并且OXPHOS的一些产物如ROS、ATP和天冬氨酸对肿瘤细胞的存活和发育至关重要。肿瘤细胞可以通过OXPHOS消耗氧气,促进缺氧TME和T细胞耗竭的形成。

研究结果

 02 

对 CheckMate 系列数据的分析显示,高 OXPHOS 水平是 RCC 患者 ICI 的危险因素,但受 thevon Hippel-Lindau 蛋白 (VHL) 和缺氧诱导因子-1α 状态的影响。该结果与我院临床病理特征与预后观察结果的相关性一致。敲除Renca细胞系的线粒体复合物I亚基Ndufb8在体外对细胞生长和迁移没有影响,但减缓了体内细胞生长。在抗程序性死亡配体1(PD-L1)处理的BALB/c小鼠中,shNdufb8 Renca肿瘤的生长速度慢于shControl Renca肿瘤,相应的小鼠存活时间更长。流式细胞术显示,shNdufb8 Renca肿瘤中的CD8 T细胞暴露于较低程度的缺氧,表达较少的程序性死亡-1(PD-1)和T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(TIM-3),刺激后分泌更多的干扰素γ。免疫荧光结果显示,shNdufb8 Renca肿瘤CD8 T细胞比例较高,缺氧区CD8 T细胞比例较低。总之,研究发现OXPHOS是肾细胞癌免疫检查点抑制剂治疗耐药的危险因素,并通过体外和体内实验进行了验证。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://jitc.bmj.com/content/12/2/e008226.info

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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