肝细胞癌治疗新策略：鼓楼医院江春平团队揭示SENP3抑制与抗PD-1免疫治疗协同增效机制

2025年1月4日，南京大学医学院附属鼓楼医院江春平教授团队在期刊《Cell Death & Differentiation》上发表了题为“SENP3 inhibition suppresses hepatocellular carcinoma progression and improves the efficacy of anti-PD-1 immunotherapy”的研究论文。研究结果表明，SENP3通过调节癌基因和细胞因子的翻译，在HCC的进展和免疫逃逸中发挥着细胞内在和细胞外的作用。靶向SENP3是提高HCC对免疫疗法反应性的新型治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41418-024-01437-9

关于肝细胞癌

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SUMOylation是真核细胞中一种常见的翻译后修饰 (PTM)，因其参与多种生物过程而与多种疾病有关。在SAE、Ubc9和E3连接酶的作用下，底物蛋白会与小泛素样修饰物（SUMO）发生可逆的结合过程，即SUMOylation。这一过程可能会改变蛋白质的酶活性、细胞亚定位、稳定性，以及与其他蛋白质结合的能力。在哺乳动物细胞中，有6种SENP蛋白（SENP1-3和SENP5-7）具有不同的细胞亚定位模式和结构，表明它们具有不同的功能。

在这项研究中，由于SENP3与预后不良高度相关，因此，团队强调SENP3是HCC的潜在调控因子，RACK1是SENP3的一个新靶点。团队还利用细胞因子芯片，探索了肿瘤内在SENP3介导的免疫逃逸机制。最后，团队评估了抑制SENP3对化学诱导的HCC的治疗效果及其与抗PD-1治疗的协同作用。

靶向SENP3可抑制HCC的进展并增强抗PD-1疗法的疗效

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与正常肝组织相比，在DEN-CCl4诱导的HCC组织中观察到SENP3表达增加。团队还通过免疫印迹分析，证实了AAV8-shSENP3在肝脏中的敲除效率。对DEN-CCl4处理的小鼠肝脏的分析表明，SENP3的敲除减少了肿瘤的数量和大小，这证实了靶向SENP3在HCC进展过程中具有治疗潜力。此外，与对照组相比，用AAV8-shSENP3治疗的小鼠的HCC组织中观察到了更多的CD8+T细胞和更少的TAM。抗PD1能轻微抑制Hepa1-6 NC组的肿瘤生长，而抗PD1与SENP3基因敲除相结合则能显著抑制HCC肿瘤的生长。

靶向SENP3可抑制HCC的进展并增强抗PD-1疗法的疗效。

总结

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1. SENP3在肝细胞癌（HCC）中的作用：研究发现SENP3在HCC中上调，并与HCC患者的不良预后密切相关。SENP3可促进HCC细胞的增殖、侵袭和转移，靶向SENP3是治疗HCC的一种很有前景的方法。

2. SENP3对免疫微环境的影响：肿瘤内源性SENP3促进了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润，同时减少了CD8+T细胞的聚集，形成了免疫抑制微环境。SENP3敲除与抗PD-1治疗联合使用，比单独使用抗PD1治疗或SENP3抑制更有效地降低了HCC肿瘤的生长，表明靶向SENP3可能是克服HCC对免疫疗法耐药性的有效方法。

3. SENP3调控CCL20的机制：SENP3通过增强CCL20的翻译促进巨噬细胞浸润，从而重塑免疫微环境。SENP3的敲除/外显对HCC细胞中CCL20 mRNA水平影响不大，但通过促进CCL20在HCC细胞中的翻译，增加了CCL20蛋白水平，进而促进巨噬细胞浸润，形成免疫抑制性微环境。

4. SUMOylation在癌症中的作用：越来越多的证据表明，SUMOylation参与了癌症的发病过程，SENP介导的去SUMOylation对某些肿瘤的发展至关重要，SENPs可能成为有前景的治疗靶点。

参考资料：

1.Zhang Q, Wei T, Jin W, Yan L, Shi L, Zhu S, et al. Deficiency in SLC25A15, a hypoxia-responsive gene, promotes hepatocellular carcinoma by reprogramming glutamine metabolism. J Hepatol. 2024;80:293–308.

2.Llovet JM, Kelley RK, Villanueva A, Singal AG, Pikarsky E, Roayaie S, et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev Dis Primers. 2021;7:6.