中国医科大学/东北大学/山东大学：多组学方法助力免疫治疗反应预测因子的破译

2025年3月6日，中国医科大学/东北大学/山东大学的研究团队在期刊《Cell Reports Medicine》上合作发表了题为“Deciphering immune predictors of immunotherapy response: A multiomics approach at the pan-cancer level”的研究论文。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00065-5

这项泛癌多组学研究揭示了T细胞亚群与免疫治疗反应性和非反应性之间的关联，强调了特定亚群在免疫治疗耐药性中的重要作用，并为识别新的生物标志物和开发针对性治疗提供了见解和资源。

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研究背景

迄今为止，对肿瘤浸润T细胞的单细胞研究主要集中在对组织特异性癌症类型的剖析上。因此，研究人员仍然迫切需要发现不同癌症中常见的和独特的ICB反应性肿瘤浸润T细胞亚群，了解它们的免疫格局，并阐明它们在ICB反应背景下的特定相互作用和进化轨迹。在结直肠癌（CRC）方面，虽然在识别一般肿瘤浸润T细胞群方面取得了长足进步，但对接受过ICB治疗的患者进行多层次全局分析在很大程度上是一个尚未开发的研究领域。

图形摘要

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TCR基因库分析揭示了IRAT独特的克隆扩增模式

研究人员观察到，TNRTs CD4 TGF-β1+T细胞和CD8 Temra细胞主要在ICB-NRs中扩增，这反映了它们的存在增加。与此相反，TRTs CD4 CXCL13+Tfh细胞和CD8 CXCL13+T细胞在ICB-Rs中明显增殖，这与发现队列1中检测到的组成变化一致。CD8 Temra细胞在CRC TCR克隆扩增中明显增加，与在其他癌症中观察到的一致趋势不同。

另一方面，非IRATs的扩增模式的变化也没有显示出统一的趋势，这表明T细胞对ICB疗法的反应是复杂的。在泛癌症水平上，根据CD4 TGF-β+T细胞和CD8 Temra细胞的TCR克隆性，可以看出ICB-NRs中CD4 TGF-β1+T细胞和CD8 Temra细胞的克隆性明显增加。与此相反，在ICB-Rs中，CD4 CXCL13+Tfh细胞和CD8 CXCL13+T细胞的克隆性明显增强，这表明在ICB对癌症的反应中存在着独特的TCR动态。

泛癌症免疫队列显示IRATs有所扩大。

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总结

1. T细胞亚型与免疫治疗反应的关系：

研究发现ICB治疗后患者T细胞亚型的整体改变，且根据患者反应信息进行分类后，发现CD4 TGF-β1+T细胞和CD8 Temra细胞与ICB治疗无反应呈负相关，而CXCL13+ T细胞（CD4/CD8）与ICB治疗反应呈正相关；

在伪时间分析中，反应者中两种ICB治疗反应性细胞类型分化更早，而两种ICB治疗抗性细胞类型则表现出相反趋势，表明免疫疗法可能通过改变关键T细胞亚型的比例和分化时间重塑肿瘤微环境（TME）。

2. 转录组与免疫分析：

研究通过转录组图谱发现泛癌水平的免疫反应相关T细胞（IRATs），并揭示其在不同反应组中的差异；

研究还发现反应特异性T细胞受体（TCR），其克隆扩增和选择对识别肿瘤抗原至关重要，且CXCL13+T细胞的反应特异性TCR在反应者中克隆扩增频率更高，而CD4 TGF-β1+T和CD8 Temra细胞的TCR在无反应者中显著扩增。

3. CXCL13+T细胞的重要性：CXCL13+T细胞（CD4/CD8）是ICB反应的重要决定因素，可作为改善ICB反应的潜在靶点。

4. TGF-β1+T细胞和Temra细胞的作用：CD4 TGF-β1+T细胞和CD8 Temra细胞对ICB无反应性有显著贡献，TGF-β1特异性抗体的开发可能是潜在的靶向治疗，Temra细胞也可能作为免疫无反应的标志物和新治疗靶点。

参考资料：

1.Anderson, N.M. ∙ Simon, M.C.

The tumor microenvironment

Curr. Biol. 2020; 30:R921-R925

2.Bottino, C. ∙ Picant, V. ∙ Vivier, E. ...

Natural killer cells and engagers: powerful weapons against cancer

Immunol. Rev. 2024; 328:412-421